BİYOİZOSTER
Tıbbi kimyada biyoizosterler, başka bir kimyasal bileşiğe nispeten benzer biyolojik özellikler üreten benzer fiziksel ve kimyasal özelliklere sahip kimyasal ikame ediciler veya gruplardır. İlaç tasarımı olarak, [1] bir diğeri için bir biyoizoster alışverişi amacı kimyasal yapısında önemli bir değişiklik yapmadan bir bileşiğin arzu edilen biyolojik veya fiziksel özelliklerini geliştirmek için olandır. Bu terimin ve tekniklerinin temel kullanımı eczacılık bilimleri ile ilgilidir. Biyoizosterizm, toksisiteyi azaltmak, biyoyararlanımı değiştirmek veya kurşun bileşiğin aktivitesini değiştirmek için kullanılır ve kurşunun metabolizmasını değiştirebilir.
ÖRNEKLER
KLASİK BİYOİZOSTERLER
Klasik biyoizosterizm ilk olarak James Moir tarafından formüle edilmiş ve aynı valans elektron yapısına sahip farklı atomların benzer biyolojik özelliklere sahip olduğu gözlemine bir yanıt olarak Irving Langmuir [2] tarafından rafine edilmiştir.
Örneğin, bir ilaç adayındaki metabolik oksidasyon sahasında bir hidrojen atomunun bir florin atomu ile değiştirilmesi, bu tür bir metabolizmanın gerçekleşmesini önleyebilir. Flor atomunun boyutu hidrojen atomuna benzer olduğundan, molekülün genel topolojisi önemli ölçüde etkilenmez ve istenen biyolojik aktiviteyi etkilenmeden bırakır. Bununla birlikte, metabolizma için engellenmiş bir yolla, ilaç adayının daha uzun bir yarılanma ömrü olabilir.
- Prokainamid, bir amid olarak daha uzun bir etki süresine sahip Procaine’nden, bir estertir. Çünkü ester izosterik değiştirilmesi, oksijen, bir ile azot atomu. [3] Prokainamid klasik bir biyoizosterdir çünkü iki ikameli bir oksijen atomunun değerlik elektron yapısı Langmuir’in gösterdiği gibi üç ikameli bir nitrojen atomuyla aynıdır.
Diğer bir örnek, kalkon biyoizosterleridir. Bazı sübstitüentlerin modifiye edilmesiyle kalkonun farmakolojik aktivitesi ve toksisitesi de modifiye edilir. [4]
KLASİK OLMAYAN BİYOİZOSTERLER
Klasik olmayan biyoizosterler, klasik biyoizosterlerden çok çeşitli şekillerde farklılık gösterebilir, ancak orijinal fonksiyonel gruba benzer sterikler ve elektronik profil sağlamaya odaklanmayı sürdürürler. Klasik biyoizosterler genellikle aynı yapısal özelliklerin çoğunu korurken, klasik olmayan biyoizosterler söz konusu ligandın spesifik bağlanma ihtiyaçlarına çok daha bağımlıdır ve bir siklik kısım yerine doğrusal bir fonksiyonel grubu, kompleks bir heteroatom kısmı için bir alkil grubunu ikame edebilir veya basit bir atom-için-atom anahtarının çok ötesine geçen diğer değişiklikler.
Örneğin, bir klorin, -Cl grup genellikle bir triflorometil CF ile ikame edilebilir 3 grubu ya da bir siyano -C = N grubu ile, ama etkinliği çok az değişikliğe neden olabilir ikame kullanılan özel molekülüne bağlı olarak, ya da her iki artış veya hedef proteine ligand bağlanması için hangi faktörlerin önemli olduğuna bağlı olarak afiniteyi veya etkinliği düşürür. Diğer bir örnek, bir aromatik halkalar olan fenil -C 6 H 5 gibi halka genellikle farklı bir aromatik halka ile ikame edilmiş olabilir tiyofen ya da naftalin bağlanabilen, değişim özgüllüğü etkinliğini arttırmak, ya da daha iyi sonuçlanan molekül üzerinde metabolik olarak kararsız siteleri azaltabilir farmakokinetik özellikler.
- Alloxanthine bir ksantin oksidaz inhibitörüdür. Aynı zamanda enzimin normal substratı olan ksantinin bir izosteridir. [5] Alloxanthine, iskele değişikliği nedeniyle klasik olmayan bir biyoizoster olarak kabul edilir.
-
Silafluofen, piretroid böcek öldürücülerin bir izosteridir.
- Silafluofen , piretroid insektisit Etofenprox’un bir organosilikon analoğudur , burada bir karbon merkezi, izosterik silikon ile değiştirilmiştir ve ek olarak, bir hidrojen atomu, izosterik flor atomu ile değiştirilir. [6]
DİĞER UYGULAMALAR
Bazı patentli bileşiklerin biyoizosterleri otomatik olarak keşfedilebilir ve Markush yapısı patent iddialarını engellemek için kullanılabilir. Bunun yerine farmakofor olan anahtar kuvvet alanı özelliklerinin patentlenmesi önerilmiştir . [7]
KAYNAKÇA
|
